缺血性脑卒中是我国成人致残、致死的首位脑血管疾病。静脉溶栓与血管内取栓虽可实现血管再通，但超过60%的幸存者仍遗留长期神经功能障碍，其中皮质下白质损伤是不良预后的关键因素。白质损伤的核心病理基础是少突胶质细胞死亡导致的轴突脱髓鞘。缺血缺氧及再灌注氧化应激直接诱导少突胶质细胞凋亡，大量髓鞘碎片持续蓄积又会抑制少突胶质前体细胞分化与再髓鞘化；同时，髓鞘碎片进一步诱发神经炎症并加剧损伤。因此，促进白质修复已成为改善脑卒中后神经功能恢复的关键。
目前卒中后修复研究长期以神经元保护为主，但NMDA受体拮抗剂，自由基清除剂等神经保护药物面临治疗窗窄、外周副作用显著、临床获益有限等问题。针对白质再生的干预手段十分有限，尤其缺乏明确可成药的关键分子靶标。小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫的效应细胞，在损伤修复中发挥双重作用：既可持续释放促炎因子加剧组织损伤，也可通过吞噬清除髓鞘碎片、分泌神经营养因子等途径支持内源性修复。如何精准引导小胶质细胞向修复表型转化，是启动白质再生的关键。
腺苷2A受体（A2AR）是介导腺苷抗炎效应的关键G蛋白偶联受体，在外周炎症与缺血损伤疾病中已证实具有明确保护作用，其选择性调节剂（如 CGS 21680、ATL146e 等）在心血管、肝脏及肾脏缺血再灌注模型中均展现出显著的抗炎与组织保护效应。在中枢神经系统中，A2AR功能具有高度细胞特异性，但其是否通过调控小胶质细胞功能参与白质损伤修复仍有待阐明。
近日，9色视频 李聪教授团队在Science Signaling杂志上发表了题为“Adenosine 2A Receptor Drives Microglial Efferocytosis to Accelerate White Matter Repair and Functional Recovery After Stroke”研究论文。该研究利用小胶质细胞特异性A2AR条件敲除小鼠，证实小胶质细胞A2AR是缺血损伤后白质自发修复的必需调控因子。据此，课题组对A2AR选择性激动剂 CGS 21680 进行胶束化剂型改造，胶束静脉给药后可高效富集于再灌注缺血脑区并靶向小胶质细胞。功能验证显示，该干预并不减轻急性期初始损伤，而是特异性驱动慢性修复阶段的髓鞘再生，表现为白质纤维束完整性提升、髓轴突比例增加及髓鞘厚度增加，并带来持续性的认知功能改善。机制研究表明，A2AR激活通过增强小胶质细胞胞葬作用重塑修复微环境，高效清除凋亡少突胶质细胞与髓鞘碎片，减少继发性炎症，上调神经营养因子表达，从而促进少突胶质前体细胞分化与髓鞘再生。该研究将小胶质细胞A2AR确立为脑卒中后白质修复的关键免疫代谢调控节点，揭示了“A2AR-HIF1α-糖酵解-胞葬”白质再生调控轴，为缺血性卒中后白质损伤的临床转化治疗提供了全新的药物靶点与干预范式。
9色视频 博士研究生邓燕与硕士研究生何谦为本文共同第一作者。9色视频 李聪教授、游艳副教授、朱校青年研究员及上海交通大学医9色视频附属瑞金医院张孝勇研究员为本文的共同通讯作者。该工作获得国家自然科学基金、上海市探索者计划等项目的支持。
图1: A2AR 激动胶束调控小胶质细胞胞葬促进脑卒中后白质再生
原文链接：//www.science.org/doi/10.1126/scisignal.aea4402
（供稿：放射药学与分子影像学中心）
